激素替代疗法与卒中

2017-10-24 11:15 来源:本网节选

(综述节选  2017)

 

       激素替代疗法(HRT)是治疗女性绝经期血管收缩症状、失眠和骨质疏松等的有效方法,包括单用雌激素治疗或雌孕激素联合治疗,可通过口服、经阴道、滴鼻、皮肤贴片等多种途径用药。大多数观察性研究显示,HRT不会增高卒中风险甚至可降低卒中风险。然而,二项随机对照试验:美国“妇女健康研究(WHI)”和“护士健康研(NHS)”显示,HRT会增高卒中风险,尤其是缺血性卒中风险。

 

1.HRT与卒中风险

       关于绝经后妇女使用雌激素对卒中的影响,目前已有几项大样本研究。WHI 研究为一项大样本随机双盲对照试验,因雌孕激素联合治疗会显著增高乳腺癌和心脑血管事件风险而提前3年中止。美国妇女健康研究(WHI)共纳入16608名健康的绝经后女性, 随机分组接受结合雌激素0.625mg/d和醋酸甲羟孕酮2.5mg/d或安慰剂,平均随访5.6年后显示,HRT组总体卒中风险较安慰剂组显著性增高31% [风险比(HR)1.31, 95%可信区间(CI)1.02~1.68];亚组分析显示,HRT组缺血性卒中风险显著增高(HR1.44, 95%CI1.09~1.90),而出血性卒风险则不然(HR0.82, 95%CI 0.43~1.56)。WHI单用雌激素研究共纳入10739名子宫切除后女性,随机分组接受结合雌激素0.625mg/d或安慰剂,平均随访6.8年后显示,HRT组卒中风险较安慰的绝经后女性, 随机分组接受结合雌激素0.625mg/d和醋酸甲羟孕酮2.5mg/d或安慰剂,平均随访5.6年后显示,HRT组总体卒中风险较安慰剂组显著性增高31% HR 1.31, 95%CI 1.02~1.68;亚组分析显示,HRT组缺血性卒中风险显著增高(HR1.44, 95% CI 1.09~1.90),而出血性卒中风险则不然(HR0.82,95% CI 0.43~1.56)。WHI单用雌激素研究共纳入10739名子宫切除后女性,随机分组接受结合雌激素0.625mg/d或安慰剂,平均随访6.8年后显示,HRT组卒中风险较安慰剂组显著增高(HR1.37,95% CI1.09~1.73);亚组分析同样显示,HRT仅显著增高缺血性卒中风险(HR1.55,95% CI1.19~2.01),而不增高出血性卒中风险(HR 0.64, 95%CI0.35~1.18 )。护士健康研究(NHS)对70533名绝经后女性进行的20年随访显示,接受HRT者缺血性卒中风险显著增高[(相对危险度(RR)1.26, 95%CI1.0~1.61]。

 

2.药物种类

       HRT包括单用雌激素治疗和雌孕激素联合治疗,但很少有研究直接比较这2 种用药方案与卒中风险相关性的差异。WHI观察性研究显示,雌二醇与结合雌激素相比卒中风险较低,但无统计学差异(HR0.64,95% CI0.40~1.02)。NHS结果显示,单用雌激素治疗(RR1.63, 95% CI 1.10~2.39)和雌孕激素联合治疗(RR1.42, 95% CI 0.73~2.75)均会增高缺血性卒中风险。对该队列进行的长期随访结果显示,雌孕激素联合治疗会显著增高卒中风险(RR1.45, 95%CI1.10~1.92),而单用结合雌激素则不然(RR 1.18,95% CI 0.95~1.46)。基于GPRD的一项观察性研究表明,2种用药方案均会显著增高卒中风险,单用雌激素时卒中风险增高35% (RR1.35,95% CI1.16~1.58),雌孕激素联合治疗时卒中风险增高24%( RR1.24, 95% CI1.08~1.41)。

       常用的口服雌激素包括雌二醇、戊酸雌二醇和结合雌激素。在美国广泛使用结合雌激素,而在欧洲则常使用雌二醇或戊酸雌二醇。对不同雌激素与卒中风险相关性的比较研究较少。一项病例对照研究共纳入384名绝经后女性,分为结合雌激素组与戊酸雌二醇组,结果表明2组在增高缺血性卒中风险方面无显著统计学差异(OR1.13, 95% CI0.55~2.31;P =0.74)。有关不同种类孕激素与卒中风险相关性的研究同样较少。最近一项病例对照研究结果显示,孕酮(OR0.78,95% CI0.49~1.26)、孕烷衍生物(OR1.0, 95%CI0.6~1.67)、去甲睾酮衍生物(OR1.26 ,95% CI0.62~2.58)均不会显著增高缺血性卒中风险,而去甲孕酮衍生物会显著增高缺血性卒中风显(OR2.25,95% CI1.05~4.81)。

 

3.用药途径

       HRT可经多种途径用药,包括口服、经皮肤、经阴道、可释放性激素的宫内环、肌内注射、鼻喷剂等。雌激素在肝脏代谢过程中会导致某些在肝脏合成的因子发生变化,有可能促进血管危险因素的增加。例如,口服雌激素可显著增高急相蛋白如C 反应蛋白和血清淀粉样蛋白A、促凝血因子如凝血酶原片段1 + 2以及与斑块破裂有关的几种关键酶。因经皮途径可避免口服雌激素的肝脏首过效应,所以目前认为经皮给予雌激素更安全。Arana等的研究表明,接受口服雌激素者(与未接受HRT者相比:OR1.47,95% CI1.09~1.97)较经皮贴者(与未接受HRT者相比:OR0.86,95%CI0.43~1.73)发生TIA的风险更高,尽管接受经皮贴治疗的人数较少。基基于相同数据库扩大样本量的另一项病例对照研究显示,当前接受皮贴片HRT 者与未接受HRT者相比卒中风险不会显著增高(RR0.95,95%CI0.75~1.20);进一步的分析显示,卒中风险与皮贴片雌激素剂量相关,小剂量雌激素(<50μg)不会增高卒中风险(RR0.81,95%CI0.62~1.05),而大剂量雌激素(>50μg)则不然(RR1.89,95% CI1.15~3.11)。

 

4.雌激素剂量

       有关不同雌激素剂量与卒中风险相关性的研究较少,仅有一些观察性研究。Renoux 等的研究显示,口服小剂量雌激素(≤0.625mg结合雌激素或≤2mg雌二醇;RR1.25,95% CI1.12~1.40)与大剂量雌激素( >0.625 mg结合雌激素或>2 mg雌二醇;RR1.48,95% CI1.16~1.90)卒中风险增高的程度相同。Arana等将中等剂量HRT定义为口服0.625~1.24mg结合雌激素或50μg皮贴雌激素,大剂量雌激素替代治疗定义为口服≥1.25mg结合雌激素或100μg皮贴雌激素。结果显示,大剂量组(OR1.96,95% CI1.34~2.87)和中等剂量组(OR1.48,95% CI1.12~1.96)的TIA风险均显著高于对照组,且大剂量组风险更高。Canonico等的研究显示,缺血性卒中风险与雌激素剂量有关(线性趋势P< 0.01),小剂量组(≤1mg雌激素)、中等剂量组(1.5mg雌激素)、大剂量组(≥2mg雌激素) 缺血性卒中发病的OR值分别为1.39(95%CI1.00~1.99)、1.84(95% CI1.02~3.30)和2.41(95% CI1.43~4.07)。NHS结果同样表明卒中风险与结合雌激素的剂量相关:与未接受HRT的绝经后女性相比,口服0.625mg和1.25mg结合雌激素者卒中风险分别显著增高35% (RR1.35,95% CI1.08~1.68 )和63% (RR1.63,95%CI1.18~2.26),而口服0.30mg结合雌激素者卒中风险并未增高(RR0.54,95% CI0.28~1.06)。

 

5.时机假说

       时机假说是指HRT对于绝经后女性的利弊取决于开始HRT的时间,即绝经早期接受治疗可预防动脉粥样硬化形成,而绝经晚期接受治疗会加重动脉粥样硬化。此假说已得到一些基础实验的证实,其理论依据为雌激素对于血管的利弊取决于是否存在动脉粥样硬化及其严重程度,而动脉粥样硬化的严重程度与年龄相关。动脉粥样硬化形成后,动脉壁雌激素受体减少,从而导致雌激素的舒张血管作用减弱。当动脉粥样硬化尚未形成或程度较轻时,雌激素可减轻炎性反应;而在动脉粥样硬化形成后,上述作用减弱甚至逆转,在血管舒张减弱的同时炎性反应加重。

 

6.HRT与卒中风险增高的相关机制

       动脉粥样硬化斑块的病理生理学机制较为复杂。简单地说,粥样硬化斑块的稳定性由细胞外基质和厚纤维胶原帽维持。基质金属蛋白酶(MMP)可降解细胞外基质成分,使纤维帽变薄,引起动脉粥样斑块不稳定。对于已形成动脉粥样硬化斑块的老年女性,口服雌激素可增高MMP水平,引起动脉粥样硬化斑块不稳定。易损斑块的形成可解释绝经晚期接受HRT者卒中风险的增高,但并不能解释绝经早期卒中风险的增高。如前文所述,HRT的时机与冠心病风险相关,但与卒中风险无关。颅内动脉粥样硬化常被认为发生在冠状动脉粥样硬化形成之后,因此很难解释早期给予激素治疗可保护冠状动脉,而使颅内动脉粥样硬化斑块不稳定。因此推测,激素治疗引起绝经早期女性卒中风险增高的机制可能为栓塞,早期给予雌激素对脑血管和心血管可能均有保护作用,但栓塞风险大于其保护作用。经皮雌激素可降低单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和血管炎性标志物浓度以及改善血管内皮功能。MCP-1参与动脉粥样硬化斑块形成,而C反应蛋白可促进内皮细胞MCP-1和细胞黏附分子表达。因经皮雌激素治疗能避免肝脏代谢的首过效应,故不会增高C反应蛋白浓度。因此认为,经皮雌激素较口服更安全。

 

            (来源:国际脑血管病杂志 2017年第25卷第5期:454~459;本网节选)

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