糖化白蛋白与阿司匹林抵抗的关系

2017-11-20 09:57 来源:本网节选

(综述节选  2017)

 

       全球步入老龄化社会,脑梗死患病率不断增加,心脑血管疾病已成为导致人类死亡的主要病因。阿司匹林作为抗血小板聚集药物,可以降低缺血性卒中的风险,是卒中一级预防及二级预防的基石。随着阿司匹林临床应用的扩展,研究发现,阿司匹林在人群中存在个体差异,5.5%~61%的卒中患者对阿司匹林的抗血小板聚集治疗不敏感,即为阿司匹林抵抗。目前阿司匹林抵抗发生的机制尚不清楚,潜在因素包括患者的顺应性、临床特征、疾病因素、血小板生物学特性、基因多态性等。近年来,血糖水平在阿司匹林抵抗中的作用也逐渐引起重视。研究结果表明,糖尿病患者阿司匹林抵抗的发生率明显高于非糖尿病患者,晚期糖基化终产物(AGEs)通过受体途径和非受体途径促进炎性细胞因子和趋化因子的释放,促进血小板聚集。糖化白蛋白(GA)作为糖基化终产物的一种,与阿司匹林抵抗的关系及相关机制目前鲜有报道。鉴于高血糖是引起阿司匹林抵抗一个重要因素,研究GA与阿司匹林抵抗之间的关系,进而指导血糖管理,改变抗血小板聚集药物的治疗方案,对于缺血性脑血管病的预防和治疗具有重要意。

 

1. GA

       GA是糖化蛋白中的一种,为血清白蛋白与葡萄糖非酶促形成的糖基化产物,其形成的量与血糖浓度及白蛋白半衰期有关,白蛋白半衰期为17~19 d,因此GA 反映的是2~3 周的平均血糖水平。

 

1.1 分子特性

       高糖环境下,葡萄糖或醛糖的羰基端与游离氨基酸通过亲核加成的缩合反应,发生非酶催化糖基化反应,形成不稳定的西夫碱,早期的糖化反应(暴露2周)尚未经过阿马道里重排,一般认为是可逆的。通过酸碱催化,不稳定的西夫碱经过重排转化为较稳定的阿马道里早期糖基化合物。当糖化反应超过6周,再经脱氢、分子重排、氧化反应等复杂化学反应形成稳定不可逆的AGEs。AGEs是糖尿病等一系列疾病发生发展的关键因素,其中GA是重要的早期糖基化合物,约占80%。

 

1.2 白蛋白的糖化反应对生理功能的影响

       GA与糖化血红蛋白(HbA1c)一样,在糖尿病心脑血管并发症发病过程中起重要作用。动脉粥样硬化是糖尿病心脑血管并发症的重要机制,在糖尿病状态下,阿马道里修饰的糖化血清蛋白的加速形成对内皮细胞、单核巨噬细胞、平滑肌细胞等生理功能的影响是促进动脉粥样硬化的病理机制。

       白蛋白长期暴露于葡萄糖中,会增强炎性反应和血栓性反应。GA通过增加细胞表面黏附分子E-选择素、血管内皮细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1的转录,刺激单核细胞与内皮细胞的黏附,促进内皮细胞活化,进而促进血小板活化;GA 使一氧化氮合酶的活性和表达水平增加,致一氧化氮产生增多,加重依赖一氧化氮的细胞凋亡,引起类花生酸产生的失衡,尤其影响血栓素,造成内皮功能障。

 

1.3 HbAlc与GA的关系及临床应用

       血糖与白蛋白结合过程容易、快速,回顾时间较短,较易制定临床治疗措施。GA与年龄、血清白蛋白、体质量指数、腰围等相关,但不受饮食影响。马晓静等在对2型糖尿病患者所测GA与HbAlc的相关性研究中分析发现,在包含正常糖耐量、糖调节受损及新诊断2型糖尿病的人群中发现,HbAlc6.5%所对应的GA水平为18. 5% ;GA水平测定值约为HbAlc的3倍;HbAlc每增加l% ,GA约增加2.87%。

       GA作为评估短期血糖水平的指标,在治疗效果的确认及临床用药剂量的调整方面较HbA1c具有优势。一方面,HbA1c受红细胞寿命的影响,如近期输血和溶血、失血造成的红细胞再生,慢性肾脏疾病患者贫血等所致的红细胞寿命缩短均会降低HbA1c水平;此外,糖尿病肾病透析患者、贫血患者、妊娠期妇女的血糖检测等血红蛋白代谢异常的情况下,HbA1c的结果也会受到影响,不能真实反映患者的血糖水平,而GA则不受以上因素影响。孙强等通过糖尿病并发缺血性卒中再发血管事件的研究发现,HbA1c水平升高的患者,其收缩压、三酰甘油、胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇等均较高,当HbA1c预测临界值取6.55%时,其预测敏感度及特异度均高,HbA1c≥6.55%患者再发脑血管事件发生率较<6.55%患者明显升高,表明HbA1c水平可能对糖尿病并发缺血性卒中患者的脑血管事件复发有一定预测价值。

 

2.阿司匹林抵抗

       目前对于阿司匹林抵抗的定义并未统一,通常根据服用阿司匹林后有无再发血栓事件,或根据实验室指标显示血小板功能是否被抑制而分为临床阿司匹林抵抗和实验室阿司匹林抵抗。Gum等定义:用100μmol/L二磷酸腺苷(ADP)作诱导剂,其血小板平均聚集率≥70%,同时用5 mg/L花生四烯酸(AA)作诱导剂,其血小板平均聚集率≥20%则定义为阿司匹林抵抗。符合两者之一者定义为阿司匹林半抵抗。而Patrono等对阿司匹林抵抗现象的定义包含三方面含义:(1)将阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防,未完全预防栓塞及其他缺血事件的发生;(2)服用阿司匹林的患者体外试验中血小板聚集率功能未受到抑制;(3)出血时间未延长。

 

2.1 阿司匹林作用机制

       在血栓形成过程中血小板起关键作用,血栓素A2(TXA2)是活化血小板的重要因素。阿司匹林是环氧化酶(COX)抑制剂,可阻止血小板合成的前列环素及TXA2 的释放,从而发挥抗血小板聚集作用。因血小板无细胞核,不能合成COX,其功能受抑制后,待新血小板进入血液循环,其功能才能恢复,因此,阿司匹林对血小板的抑制作用可持续1周左右。

 

2.2 阿司匹林抵抗机制

       目前国内外相关研究证明阿司匹林抵抗的可能机制如下:(1)与临床特征有关的机制。抗血小板聚集药物剂量不足;患者依从性差;药物之间相互作用;吸烟、精神压力等外部因素可使血小板聚集率增加。(2)动脉炎和细胞因素。细胞的再生、无核细胞的COX-1未被抑制、血小板对胶原和ADP 的敏感性增强、去甲肾上腺素水平升高等可促进阿司匹林抵抗的发展。(3)基因多态性。相关研究结果表明,COX-1、COX-2、TBXA2R、TXA2合成酶以及GPIa/Ⅱa、Ib/Ⅴ/Ⅸ、Ⅱb/Ⅲa受体和胶原蛋白受体等基因的不同,可能是造成阿司匹林抵抗的原因。(4)与血小板生物学特性有关的机制。

 

3.GA与阿司匹林抵抗

       糖尿病患者的血小板聚集和黏附能力均明显增高,这与其心脑血管血栓并发症的发生密切相关。然而,研究结果表明,某些糖尿病患者缺乏阿司匹林对心脑血管的保护作用,一级预防项目(PPP)试验结果表明,小剂量阿司匹林降低糖尿病心血管不良事件仅约10% ,而非糖尿病患者可达41% 。提示与其他危险因素相比,糖尿病患者应用小剂量阿司匹林作为心脑血管疾病的一级预防效果较差,并不能很好地起到预防心脑血管事件发生的作用。Li通过CHANCE 实验研究GA与复发卒中的单抗或双抗治疗之间的关系,研究结果表明,GA≤15.5%的患者应用阿司匹林联合波立维治疗较单用阿司匹林者卒中及合并血管事件的发生率明显降低,而GA高的患者经双抗和单抗治疗后的卒中复发率差异无统计学意义,说明当GA正常时,短暂性脑缺血发作或小卒中患者双抗较单抗治疗获益更多;GA>15. 5%者的卒中复发几率(21%)较GA≤15.5% (16%)者更高,差异有统计学意义。

       国外一些研究虽已经证实,AGEs可以改变血小板功能,血小板受GA的影响,黏附和聚集功能显著增强,且糖化反应的可逆性和暴露于GA的时间不同,血小板功能改变也不同。但关于GA与阿司匹林抵抗发生的相关机制并未完全阐明,且GA 与抗血小板聚集药物临床治疗方面研究较少,目前多为体外培养等实验研究,其可能机制如下:(1)血小板活化。AGEs产物至少在体外能引起包括血小板在内的不同细胞的活化。(2)血小板更易受到剪切力的影响。Rubenstein和Yin通过体外实验证实,当GA存在时,血小板更易受到剪切力的影响,诱导血小板活化和聚集,而且糖化反应的时间越长,这种作用越强。(3)抑制阿司匹林乙酰化。Watala等研究发现,高糖导致的血小板膜蛋白的糖基化能竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化,从而削弱了阿司匹林抑制血小板功能的作用。(4)类花生酸的升高。当非酯化脂肪酸与白蛋白结合能力因白蛋白发生糖化氧化而受到影响时,白蛋白与脂肪酸结合能力消失,进而导致应被清除的花生四烯酸减少,游离花生四烯酸增多,进而转化为类花生酸,而类花生酸是血小板的有效激活剂,可能使血小板高度活化,促进血栓形成。(5)上调内皮细胞炎性反应及血栓形成反应。(6)血小板自发聚集率的下降。Hara等通过体外实验研究结果表明,糖尿病患者的血小板自发聚集率明显高于非糖尿病患者,而在糖尿病患者组中,经过简单线性回归分析表明,血小板自发聚集与血浆纤维蛋白原、空腹血糖水平、GA和超敏C反应蛋白水平呈正性相关。(7)相关受体表达水平增加。Soaita等发现,血小板暴露于AGEs中后,ADP和AA所诱导的血小板聚集率有所改变,与受体如促血小板聚集受体激动剂(包括α-1肾上腺素能、血栓素A2受体和P2Y1受体)表达增加密切相关,说明AGEs通过诱导受体敏感性的变化来改变血小板的功能,因此糖尿病患者血管中的血小板更易活化和聚集。

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