周细胞与原发性神经退行性疾病相关性研究进展

2018-10-08 15:52 来源:本网摘编

 (综述节选   2018)

 

        Rouget细胞由Rouget(1873) 首次发现,50年后由Zimmermann重新命名为周细胞(pericyte),与内皮细胞共同构成微血管和组织间隙的屏障,是维持内环境稳定的重要因素。既往的研究多集中于内皮细胞,直到近来,周细胞在微血管屏障相关疾病,尤其是在中枢神经系统中的作用逐渐受到业内的重视。在中枢神经系统中,周细胞与脑血管内皮细胞、基底膜、胶质细胞以及相邻神经元等共同构成脑内神经血管单元(neurovascular unit,NVU),是维持脑微环境的血脑屏障的最基本结构。血脑屏障功能损害在神经系统退行性疾病中均有发现,而周细胞在其中发挥重要作用。

(图片来源网络)

(一)周细胞的分布及特点

        周细胞的细胞质常形成星形的突起,包被在血管基底膜之外。电镜下观察发现,周细胞与内皮细胞之间通过缝隙连接、紧密连接、peg-socket盒3种方式连接。周细胞在毛细血管壁上的覆盖率平均达到22%~32%,周细胞在不同微血管上的覆盖率是不同的,与微血管屏障功能密切相关,取决于与内皮细胞间紧密连接的水平。在脑血管和视网膜等处周细胞被覆盖率较高,达到1∶3,而在横纹肌的微血管仅为1∶100。两者间的联系也是体内很多重要信号转导通路的基础,其中包括TGF-β信号通路、血小板衍生生长因子-β/血小板衍生生长因子-β受体信号通路以及Notch 信号通路,对血管的形成、稳定以及渗透性等方面起着至关重要的作用。

 

(二)周细胞的生物学标记物

        电镜下根据分布于内皮细胞和基底膜周围的特点容易将周细胞辨认出来。由于周细胞与内皮细胞紧密相连,加上其形状的不规则,免疫荧光化学染色可以通过染色后观察胞核形状区分两者。其中,周细胞核较突出,呈椭圆形,而内皮细胞的胞核呈细长条形,可以结合特异的生物标记物加以区分。而细胞培养时周细胞的分选与鉴别,则必须通过特异性的生物标记物。目前已发现周细胞表达的主要标记物包括α-平滑肌肌动蛋白、平滑肌肌球蛋白、原肌球蛋白、巢蛋白、波形蛋白、结蛋白、神经胶质细胞2 型硫酸软骨素糖蛋白、氨肽酶A、氨肽酶N、G蛋白信号调节因子5、血小板衍生生长因子-β受体、ATP敏感性钾通道Kir6.1 以及CD13、磺酰脲受体2、穿膜蛋白、血管细胞黏附分子-1。

        目前认为,随着周细胞的发育分化情况、病理反应等,上述分子标记物的表达与否及水平均在相应改变,故无一能特异性标记所有组织中的周细胞。不同的标记物是否可作为周细胞不同功能状态的识别,以及期待更具特异性的周细胞标记物被研究和发现。

 

(三)周细胞的功能

        过去20多年大量的研究表明周细胞对神经血管的调节功能参与了中枢神经系统稳态的维持。其中包括组成血脑屏障及维持其功能、参与血管形成并维持其稳定性、调节毛细血管管径和血流等。

 

        (1)脑屏障的组成和功能维持

        完整的血脑屏障及其功能维持保障了理想的生化组成和神经微环境,是突触传递及神经环路功能正常进行的基础。早在胚胎时期星形胶质细胞形成之前,周细胞募集和血脑屏障形成就已经开始了。一方面,周细胞参与血脑屏障形成;另一方面,其对毛细血管壁的包绕与覆盖参与调控一些血脑屏障完整性维持所必需的重要结构功能,如紧密连接的形成、跨内皮的囊泡运输等。在血脑屏障形成阶段,周细胞能抑制增加血管通透性和中枢炎症细胞浸润的分子表达。并且不仅是胚胎发育血脑屏障形成阶段,成年后以及大脑衰老阶段周细胞依旧是维持血脑屏障完整性必不可少的成分。目前认为周细胞缺失主要通过外周循环来源的血管和神经毒性大分子的渗漏和沉积损害血脑屏障。相关微血管变性、水肿又进一步增加神经毒性物质进入和导致血流量减少引起慢性缺氧,使神经元的结构和功能发生改变,从而影响神经元间的相互联系,最终引起或加剧原发性神经退行性病的发生发展。

 

        (2)与血管形成和维持血管稳定

        周细胞缺失的血管多出现局限或弥散性的扩张、极度弯曲以及频发微小动脉瘤并破裂,说明周细胞对于维持血管稳定性和血管形成是十分重要的。周细胞对血管的稳定作用主要通过其形态、控制渗漏状态维持。研究发现在血管生成阶段,内皮源性血小板衍生生长因子-β受体和周细胞表达的受体结合,介导周细胞增殖和迁移,黏附在血管腔上,维持管腔形态,同时周细胞通过表达血管生成因子进一步调节内皮细胞数量以促进生成稳定、成熟的血管网。Benjamin 等在周细胞缺失的血管中发现由于血管生长因子不足,部分内皮细胞发生凋亡并最终导致血管损害。即便是在成年人中枢神经系统已具备结构和功能均正常的毛细血管网,周细胞缺失可能使血管渗漏状态发生改变,从而影响内皮细胞的营养支持,导致血管衰退。

 

        (3)其他功

        周细胞在体外培养中可以分化成神经元样和胶质细胞样的细胞系,虽然未见体内分化的相关报道,但也提示其具有神经干细胞的潜能。此外,周细胞还表现出巨噬细胞样的吞噬功能,协助清除微小循环中细胞代谢毒性副产物。神经脊细胞来源的周细胞还参与调控T 细胞从胸腺迁移至循环中的过程,大量研究表明在神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化中,外周循环的T细胞进入并浸润中枢神经系统推动疾病的进展,而中枢神经系统周细胞的黏附分子参与这一过程的调控。

 

(四)周细胞与原发性神经退行性疾病

        (1)阿尔茨海默病(AD) 

        AD是最常见的神经退行性疾病,患者临床主要表现为认知功能障碍、记忆力衰退、人格异常等,主要的病理特征是脑细胞外淀粉样斑块(Aβ)沉积与神经元内神经纤维错误缠结。AD的血脑屏障损害已有文献报道,而周细胞与内皮细胞间的联系对血脑屏障功能维持具有重要作用。实验证据提示早期NVU中周细胞的缺失可能与AD病程有一定的关联。有研究对AD患者脑血管进行观察也发现基底膜变薄、内皮细胞形态改变和周细胞的变性缺失。另有研究表明,周细胞缺失会在不影响紧密连接蛋白的表达和胞间转运的情况下,特异性地通过增加物质跨内皮转运而提高血脑屏障通透性。

        在老年患者和转基因小鼠表现出AD相关症状(包括:认知功能受损、脑萎缩和Aβ 沉积) 前就已经观察到脑血流量的减少,提示脑血流灌注不足可能是AD相关病理改变的触发因素。周细胞在脑血流和神经血管连接中发挥着重要作用,但是周细胞与神经元之间如何作用及其对局部血流量调控的机制仍然是不清楚的。实验发现,Aβ的异常沉积会引起机体产生炎症反应,刺激周细胞表达低密度脂蛋白受体相关蛋白-1,介导对Aβ的内化作用,然后通过血脑屏障跨膜转运参与Aβ的处理和清除,并且该功能可以根据Aβ的水平进行调整,但过高水平的Aβ会导致它们的死亡。并且随着AD疾病的进展,低密度脂蛋白受体相关蛋白-1 表达会逐渐降低,周细胞的清除功能也随之减弱。近年研究发现昼夜节律的改变也参与调节脑内Aβ蛋白的清除,并且会加速认知功能障碍的发展,深入研究认为这可能是通过昼夜节律转录激活因子Bmal1 对周细胞的调控维持血脑屏障对Aβ的清除。与此同时,也有文献报道异常沉积的Aβ对周细胞具有毒性作用。在血管周围沉积的Aβ持续刺激下,周细胞产生过多的活性氧,进而引起氧化应激反应使自身和血脑屏障功能受损。

 

        (2)帕金森病(PD)

         PD是第二大中枢神经退行性疾病。其主要临床表现是静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳等运动症状。研究表明,血小板衍生生长因子-BB由分泌性内皮细胞产生。而中枢周细胞特异且唯一表达血小板衍生生长因子-β受体,两者相结合以实现内皮细胞对周细胞的募集,起到稳定新生血管的作用。与AD一样,PD患者的周细胞从静息态向收缩态的活化也被认为是疾病进展的一个不良因素,而这一过程是可以被血小板衍生生长因子-BB所抑制的。

        α-突触核蛋白是PD患者脑内特征性路易小体的主要成分,实验观察到周细胞可以通过形成隧道纳米管,一种新型的细胞间通讯连接方式,使其在脑内细胞间和长距离电耦合中快速大量地播散。α-突触核蛋白播散的增加,加上PD患者体内溶酶体酶功能的下降导致其降解减少,沉积形成路易小体,加速疾病的进展。

 

        (3)萎缩侧索硬化

        肌萎缩侧索硬化是一种不可逆的致死性运动神经元疾病病变主要侵犯脊髓前角、脑干和额叶皮质运动神经元,引起相应的上、下运动神经元损害,临床表现主要为进行性肌肉无力伴萎缩,患者多在首次出现症状后的3~5 年死于呼吸衰竭。

        随着研究技术的发展以及对周细胞认识的深入,在肌萎缩侧索硬化患者中更细微地观察到延髓和脊髓中明显的周细胞变性、数目减少及腰髓微小血管明显增多,IgG微小血管渗漏。这可能是血脊髓屏障损害在肌萎缩侧索硬化发生发展中的机制。同时免疫组化学分析发现,与对照组比较,肌萎缩侧索硬化患者脊髓前角和后角的周细胞覆盖率是明显下降的。周细胞覆盖率下降引起的新生微小血管形成异常或发育欠成熟,导致屏障功能一定程度缺陷,使得外周免疫细胞、炎症及有害因子更容易进入中枢神经系统,进而损伤运动神经元、启动和促进神经炎症的发生发展。

        肌萎缩侧索硬化患者的磁共振成像观察到与疾病严重程度相平行的脑脊髓灌注量的减少,而周细胞很可能参与其中。在超氧化物歧化酶1小鼠中的确观察到脑和脊髓灌注减少的现象,但是即使到了疾病晚期,小鼠的周细胞也没有出现明确的形态学改变。与之相类似的,周细胞变性、血管周围胶原纤维Ⅳ的沉积以及白质毛细血管异常,被认为是肌萎缩侧索硬化患者最为重要的屏障相关病理改变,但在肌萎缩侧索硬化动物模型中也没有观察到相应的病理改变。动物模型与患者病理上的差异以及周细胞在肌萎缩侧索硬化患者中变性缺失的机制仍有待研究。通过基因表达分析发现周细胞注射可以刺激宿主的抗氧化系统。不仅如此,还有研究表明周细胞可以增加携带FUS 基因突变的肌萎缩侧索硬化患者的超氧化物歧化酶1和过氧化氢酶的表达,从而起到保护作用。

 

        (4)其他

        研究认为亨廷顿舞蹈病较差的血管反应性可能与周细胞覆盖率的下降相关,而这种血管反应性的下降在亨廷顿舞蹈病病程中会影响大脑的血流动力学而加速脑萎缩。此外,在携带MAPT 基因的额颞叶变性患者的周细胞中也观察到大量胶原纤维,提示可能与其典型神经纤维病理改变相关。

 

(出处:中国临床神经科学2018年第26卷第4期:459~463;本网节选)

 

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